Физиология растений приходит на помощь медицине в борьбе против злостных возбудителей болезней

13 ноября 2024

Казалось бы, что может быть общего между академическими исследованиями действия гормонов растений и поиском новых подходов в борьбе с персистирующими инфекциями человека, устойчивыми к антибиотикам? Однако такая связь существует, и именно физиологи растений из Лаборатории сигнальных систем контроля онтогенеза им. академика М.Х. Чайлахяна ИФР РАН способствовали открытию принципиально новых соединений, лишающих патогенных бактерий типа Pseudomonas aeruginosa их «щита» против современных лекарств. Этой теме посвящена недавняя статья в авторитетном американском журнале ACS Infectious Disease (Koh et al., ACS ID, 2024).

Дело в том, что в ходе размножения в организме пациента эти бактерии объединяются в так называемые биопленки, и в таком виде их устойчивость к разным типам антибиотиков резко возрастает. Но оказалось, что можно вернуть бактерии из коллективного к одиночному существованию, с восстановлением исходной чувствительности к лекарствам. Для этого надо «всего лишь» активировать регуляторный белок DspS, представляющий собой сенсорную гистидинкиназу. Такие гистидинкиназы имеют так называемый CHASE домен, служащий для узнавания специфических лигандов. Связывание такого лиганда CHASE доменом активирует гистидинкиназу DspS, что побуждает бактерию покинуть биопленку. Природным лигандом для DspS является цис-2-деценовая кислота (ЦДК). Однако для практического применения ЦДК не годится по причине химической неустойчивости. Поэтому встала задача найти или создать искусственный лиганд, химически устойчивый и способный в низкой концентрации активировать DspS.

Для разрешения этой задачи ученые из Малазийского технологического университета провели виртуальный докинг порядка 600 000 потенциальных лигандов в CHASE домен DspS. Но предварительно необходимо было создать точную структурную модель CHASE домена. И вот здесь-то и подоспела помощь со стороны физиологии растений. Дело в том, что у растений также имеются близкие по структуре сенсорные гистидинкиназы, они участвуют в качестве рецепторов в проведении сигналов фитогормонов цитокининов. Ранее структура CHASE домена рецепторов цитокининов была подробно изучена сотрудниками ИФР РАН, на три статьи которых ссылаются авторы публикации Koh et al., ACS ID, 2024. Полученная биологами растений модель строения CHASE домена рецептора цитокининов позволила создать корректную модель CHASE домена гистидинкиназы DspS Pseudomonas aeruginosa, провести массовый докинг и отобрать подходящие лиганды, эффективность которых была затем проверена экспериментально.

В результате были найдены два эффективных препарата с ожидаемыми свойствами, которые могут быть использованы в качестве новых лекарств против хронических инфекций, устойчивых к антибиотикам. Таким образом, сотни миллионов пациентов получили шанс на излечение от доселе непобедимого недуга, и это во многом благодаря, казалось бы, тематически далеким фундаментальным исследованиям, проводимым в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте физиологии растений им. К.А. Тимирязева РАН.

Работы сотрудников ИФР РАН, ссылки на которые даны в статье Koh et al., Virtual screening uncovers DspS activators that disperse Pseudomonas aeruginosa biofilms. ACS Infect Dis. 2024 (https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.4c00549):

• (35) Steklov, M. Y.; Lomin, S. N.; Osolodkin, D. I.; Romanov, G. A. Structural basis for cytokinin receptor signaling: An evolutionary approach. Plant Cell Rep. 2013, 32, 781−793.
• (36) Lomin, S. N.; Krivosheev, D. M.; Steklov, M. Y.; Arkhipov, D. V.; Osolodkin, D. I.; Schmulling, T.; Romanov, G. A. Plant membrane assays with cytokinin receptors underpin the unique role of free cytokinin bases as biologically active ligands. J. Exp. Bot. 2015, 66, 1851−1863.
• (37) Romanov, G. A.; Schmulling, T. On the biological activity of cytokinin free bases and their ribosides. Planta 2022, 255 (1), 27.

Статья ученых из Малазийского технологического университета:

Koh CMM, Hwang SS, Lau BT, Palombo EA, Ginjom IRH, Ha CHX, Rahman T, Chee Wezen X. Virtual Screening Uncovers DspS Activators That Disperse Pseudomonas aeruginosa Biofilms. ACS Infect Dis. 2024 Oct 18. doi: 10.1021/acsinfecdis.4c00549. Epub ahead of print. PMID: 39423324.